Androgen receptor signaling pathway in prostate cancer

Abstract

Eturauhassyövän kasvun tiedetään olevan riippuvaista miessukupuolihormoneista eli androgeeneistä. Androgeenien vaikutus välittyy solussa spesifisen androgeenireseptorin (AR) välityksellä. AR puolestaan säätelee lukuisten muiden geenien ilmentymistä. AR:n ilmentymisen tiedetään myös lisääntyvän eturauhassyövän etenemisen aikana.

Väitöskirjatutkimukseni tavoitteena oli selvittää miten AR:n yli-ilmentyminen vaikuttaa eturauhassyöpäsoluihin. Tätä varten kehitimme mm. solulinjamallin, joka yli-ilmensi AR:ia. Yli-ilmentyneen AR:n todettiin herkistävän syöpäsolut matalille androgeenipitoisuuksille lisäten mm. syöpäsolujen kasvua. Yli-ilmentyneen AR:n todettiin myös lisäävän huomattavasti ylössäädeltyjen geenien lukumäärää. AR:n yli-ilmentyminen aktivoi solunjakaantumista sääteleviä geenejä. Työssä löydettiin uusia AR:n kohdegeenejä, joiden tiedetään säätelevän solujakaantumista. Lisäksi löydettiin androgeenisäädeltyjä ja eturauhassyövässä ilmenemiseltään muuttuneita ns. pieniä microRNA:ta (miRNA). miRNA:ten tiedetään säätelevän lukuisia proteiineja koodaavia geenejä ja näin olevan mahdollisesti tärkeitä syövässä.

Väitöskirja antoi merkittävää tutkimustietoa sekä AR:n yli-ilmentymisen vaikutuksesta eturauhassyöpäsolujen kasvuun että AR:n kohdegeeneistä. Tulokset antavat viitteitä mahdollisista uusista lääkkeiden kohteista eturauhassyövässä.

The progression and growth of prostate cancer (PC) has been shown to be dependent on androgens. The standard treatment of advanced PC is androgen deprivation, which reduces the levels of testosterone in the body. Initially, the treatment inhibits tumor growth effectively, but it ultimately fails and leads to the emergence of castration-resistant PC (CRPC). Presently, no truly effective treatment for CRPC has been discovered. The androgen receptor gene (AR) is known to be altered in several ways during PC progression. Thus, AR is believed to be the one of the major contributors to the emergence of CRPC.

The objective of this thesis was to identify genetic alterations, other than gene amplification, which result in the overexpression of AR during the progression of PC. Furthermore, we investigated the effects of AR overexpression on the growth of PC cells and on the transcription of protein-coding and microRNA (miRNA) genes using cell line and xenograft models as well as clinical patient samples.

No novel genetic alterations were identified that could explain AR overexpression. Overexpression of AR was found to enhance the growth of PC cells and the expression of AR target genes under low androgen conditions. Overexpression of AR increased significantly the number of upregulated genes. Additionally, several novel AR target genes associated with regulation of the cell cycle and mitosis were identified. Thus, one effect of the overexpression of AR seems to be the enhancement of the cell cycle under low androgen conditions. Inhibition of these target genes significantly decreased the growth of AR overexpressing cells. Novel androgen-regulated and differentially expressed miRNAs, such as miR-18a, miR-141, miR-375 and miR-221, were also identified in the study. The exogenous overexpression of miR-141 was found to enhance the androgen-dependent growth of PC cells.

At present, androgen deprivation is the standard treatment for advanced PC, and it is known that the overexpression of AR is a common event in CRPC. Thus, this thesis provides important information, especially regarding AR target genes in PC cells expressing high levels of AR.