Overexpression of Androgen Receptor in Prostate Cancer

Abstract

Kastraatioresistentti eturauhassyöpä (castration resistant prostate cancer, CRPC) on tappava tauti. CRPC:n kehittymismekanismit tunnetaan vain osittain. Parhaiten ymmärretty muutos CRPC:ssä on androgeenireseptorin (AR) yli-ilmentyminen. Eturauhassolut ovat riippuvaisia AR:sta kasvaakseen ja erilaistuakseen, samoin kuin eturauhassyöpäsolut ovat riippuvaisia AR:sta taudin etenemiseksi. Siten AR on yksi suurimmista CRPC:n kehityksen edistäjistä.

Tämä tutkimus pyrki selvittämään molekyylitason muutoksia androgeenireseptoria yli-ilmentävissä soluissa erityisesti transkriptionaalisella tasolla. Lisäksi tämä tutkimus pyrki tunnistamaan niitä AR:n kohdegeenejä, jotka ovat tärkeitä eturauhassyövän etenemiselle ja joita voitaisiin käyttää biomarkkereina tai lääkkeiden kohdemolekyyleinä.

Tulokset osoittivat, että AR:n yli-ilmentäminen tehostaa reseptorin sitoutumista kromatiiniin jo suhteellisen alhaisissa androgeenipitoisuuksissa. Samoissa olosuhteissa myös reseptorin ja muiden transkriptiokoneiston perusosien, kuten RNA polymeraasin, kromatiiniin sitoutumisen dynamiikka muuttui. Sitoutuminen tapahtui aiemmin ja voimakkaammin androgeenireseptoria yli-ilmentävissä soluissa. Tulosten perusteella kromatiini on avoimemmassa muodossa AR:a yli-ilmentävissä soluissa jo vähähormonisissa olosuhteissa. Siten AR yli-ilmentyminen suosii kromatiinin saavutettavuutta, mikä johtaa tehostettuun transkriptioon. AR:n sitoutuminen kromatiiniin ja transkription tehostuminen ovat erilaiset eri geeneillä.

Tutkimuksessa tunnistettiin ja karakterisoitiin myös uusia AR kohdegeenejä. SKP2, ZWINT ja FEN1 yli-ilmentyivät CRPC:ssa, kun taas SNAI2:n ilmentyminen oli vähentynyt. Funktionaaliset kokeet osoittivat, että ZWINT, SNAI2 ja FEN1 voivat olla tärkeitä eturauhassyövän kasvulle. FEN1:n ilmentyminen assosioitui myös syövän uusiutumiseen. FEN1 voi siis olla merkittävä tekijä syövän etenemisessä kastraatioresistenttiin vaiheeseen ja mahdollinen lääkekohde. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset tarjoavat mekanismin AR yli-ilmentymisen aiheuttamalle kastraatioresistenssille.

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a deadly disease. The mechanism by which CRPC develops is only partially understood. The best understood alteration in CRPC is the overexpression of the androgen receptor (AR). Prostate cells rely on AR for growth and differentiation as much as prostate cancer (PC) cells rely on it for disease progression. Thus, AR is one of the major contributors to the development of CRPC.

This study aimed to investigate the molecular changes occurring in AR-overexpressing PC cells, particularly at the transcriptional level. Furthermore, this study also aimed to identify AR target genes that are important for PC progression that could be used as potential drug targets or biomarkers.

The data demonstrated that the overexpression of AR enhances the binding of the receptor to chromatin in the presence of relatively low concentrations of androgens. Furthermore, under the same conditions, AR overexpression also altered the dynamics of chromatin binding of the receptor and the binding of basic components of the transcriptional machinery, such as RNA Pol II. The recruitment occurred earlier and more powerfully in AR-overexpressing cells. These changes seemed to translate into an increased acetylation of positioned histones. Furthermore, the data suggested that the chromatin is more open in AR-overexpressing cells that are already in hormone-deprived conditions. Thus, AR overexpression favors chromatin accessibility, which results in enhanced gene transcription. Interestingly, the AR and RNA Pol II binding pattern, and the transcriptional enhancement of the target genes differ from gene to gene. In addition, several new AR target genes were identified and characterized. SKP2, ZWINT and FEN1 were found to be overexpressed in CRPC specimens, whereas SNAI2 expression was reduced. Functional studies showed that ZWINT, SNAI2 and FEN1 may be important in PC cell growth. FEN1 overexpression was also associated with a shorter time to progression. Thus, FEN1 may be important in the progression of PC to CRPC and may represent a potential drug target.

Altogether, these results offer a mechanism for how overexpression of AR leads to resistance to androgen ablation.