The role of diet during pregnancy and infancy in the development of childhood allergies and asthma

Abstract

Lapsuusiän allergioiden ja astman esiintyvyys on lisääntynyt viimeisen vuosikymmenen aikana erityisesti teollistuneissa maissa. Suomessa allergisten ihottumien (ekseema) kumulatiivinen ilmaantuvuus on yksi maailman suurimmista. Allergiat ja astma ovat sairauksia, joihin liittyy voimakas perinnöllinen alttius. Niiden esiintyvyyden kasvua ei ole kuitenkaan pystytty selittämään perinnöllisellä tautialttiudella. Muiden ympäristötekijöiden ohella äidin raskaudenaikaisen ruokavalion ja lapsen varhaisiän ruokavalion on oletettu vaikuttavan allergioiden ja astman kehittymiseen lapsilla. Tämä oletus on johtanut siihen, että varhaisen ravit-semuksen yhteyttä allergioihin ja astmaan tutkitaan tänä päivänä tiiviisti. Ruokavalio on altiste, jota voidaan muokata ja sen merkityksen ymmärtäminen allergioiden ja astman kehittymisessä voi avata mahdollisuuksia varhaisiän ruokavaliointerventioihin. Tämän väitöskirjan päätavoite oli selvittää äidin raskaudenaikaisen ruokavalion (Tutkimukset I & IV) ja lapsen imeväisiän ruokavalion (Tutkimus II) vaikutusta lapsuusiän allergisten sairauksien riskiin. Suomalainen versio ISAAC-kyselystä validoitiin Kansaneläkelaitoksen rekisteristä saatuja tietoja (astmalääkityksen erityiskorvattavuus) vasten (Tutkimus III).

Tutkimuksen aineistona käytettiin suomalaisen tyypin 1 diabeteksen ennustaminen ja ehkäisytutkimuksen (DIPP) ravintotutkimuksen aineistoa. DIPP-ravintotutkimus alkoi syyskuussa 1996 Oulun ja lokakuussa 1997 Tampereen yliopistollisen sairaalan alueella. Äidin raskaudenaikaisen ravitsemuksen aineiston keruu alkoi lokakuussa 1997. DIPP-ravintotutkimuksen allergiaosioon kutsuttiin 5 vuoden iässä 4065 lasta, jotka olivat syntyneet 2.9.1996-5.9.2004. Allergiatutki-mukseen osallistui 3737 lasta (92% kutsutuista). Tarvittavat ruokavalio- ja aller-giatiedot olivat saatavissa 931 lapselta (Tutkimus I), 994 lapselta (Tutkimus II), 2236 lapselta (Tutkimus III) ja 2441 lapselta (Tutkimus IV). ISAAC-kyselylomakkeen validiteetti arvioitiin herkkyyden (sensitiivisyys), tarkkuuden (spesifisyys), positiivisen (PPV) ja negatiivisen (NPV) ennustearvon avulla sekä Youdenin indeksillä. Logistista regressiota käytettiin tutkimuksissa I ja II ja Coxin regressiota tutkimuksessa IV.

ISAAC-kyselyn sensitiivisyys (0.98, 95%:n luottamusväli 0.92-0.99), spesifi-syys (0.98, 0.97-0.98) ja NPV (1.00, 1.00-1.00) olivat erinomaiset. PPV (0.63, 0.55-0.71) oli keskimääräistä parempi. Vakioiduissa malleissa, jotka sisälsivät useita mahdollisia sekoittavia tekijöitä, äidin hedelmien (kaikki hedelmät) (OR 1.36, 95%:n luottamusväli 1.09-1.70) ja sitrushedelmien (OR 1.14, 1.05-1.25) käyttö olivat yhteydessä lapsen hengitystieallergeeneille herkistymisen kasvaneeseen riskiin viiden vuoden iässä. Äidin D-vitamiinin saanti oli käänteisessä yhteydessä lapsen ruoka-allergeeneille herkistymiseen (OR 0.56, 0.35-0.91) ja äidin magnesiumin saanti oli käänteisessä yhteydessä lapsen atooppiseen ekseemaan (OR 0.78, 0.62-0.97). Kun kaikki lapsen lisäravinnon aloitusiät tutkittiin yhdessä ja vakioitiin mahdollisilla sekoittavilla tekijöillä, myöhäinen kananmunan (>10.5 kk), kauran (>5 kk) ja vehnän (>6 kk) aloitusikä olivat suorassa yhteydessä lapsen ruoka- ja hengitystieallergeeneille herkistymiseen, kun taas kananmunan ja vehnän myöhäinen aloitusikä lisäsivät lapsen riskiä lehmänmaidolle ja vehnälle herkistymiseen.

Tämän prospektiivisen syntymäkohorttitutkimuksen tulokset antavat näyttöä äidin raskaudenaikaisen ja lapsen varhaisiän ruokavalion mahdollisesta yhteydestä lapsuusiän allergioiden ja astman kehittymiseen. Havaittu D-vitamiinin suojaava vaikutus on yhdenmukainen aiempien tutkimustulosten kanssa ja sen vahvistaminen satunnaistetussa koeasetelmassa voisi olla tarpeen. Äidin raskaudenaikaisen magnesiumin saannin suojaava vaikutus lapsen allergioiden kehittymiseen vaatii lisätutkimuksia. Lapsuusiän allergioita ja astmaa ehkäisevän täysimetyksen optimaalinen kesto on edelleen määrittelemättä. Johtopäätöksenä tästä tutkimuksesta voidaan todeta, että lisäruokien aloittamisen ei tulisi pitkittyä yli lapsen kuuden kuukauden iän. Toisaalta tutkimusnäytön kertyminen siitä, mikä olisi optimaalinen aika aloittaa lisäruokien antaminen lapselle, on myös vielä kesken. Vaikka nykyiset tutkimuslöydökset ovat peräisin pääasiassa epidemiologisista seurantatutkimuksista, ne yhdessä viittaavat siihen, että nykyisiä allergioiden ja astman ehkäisemiseen tähtääviä imeväisruokinnan suosituksia saattaisi olla aiheellista arvioida huolellisesti uudelleen. Satunnaistetun kontrolloidun kokeen toteuttaminen tulos-ten vahvistamiseksi on eettisesti ongelmallista, koska imetystä ei voi asettaa satunnaistettavaksi.

Lapsuusiän allergioita ja astmaa koskevissa tutkimuksissa pyritään ratkaisemaan myös menetelmällisiä haasteita. Näitä ovat muun muassa varhaisen ravitsemuksen tarkempi mittaaminen, allergia- ja astmavasteiden yhtenäisempi määrittely ja diagnosointi sekä näiden vuodenaikaisvaihtelun tarkastelu, tärkeiden mahdollisten sekoittavien tekijöiden huomioon ottaminen, ja äidin ja lapsen ruokavalioiden itsenäisten vaikutusten erittely arvioitaessa ravitsemuksen yhteyttä lapsuusiän allergioiden ja astman riskiin. Yksittäisten ruokien, ravintoaineiden ja kokonais-ruokavalion vaikutusten lisäksi, tutkimuksen laajentaminen ottamaan huomioon koko ruoan tuottaja-kuluttaja-ketju, mukaan lukien ruoan mahdollinen saastuminen ketjun varrella, voisi tuottaa kokonaisvaltaisemman ymmärryksen ruokavalion merkityksestä lasten allergioiden ja astman yleistymisessä.

Over the last decade, the prevalence of allergies and asthma in childhood has in-creased, particularly in industrialized societies. In Finland, the cumulative incidence of eczema is one of the highest in the world. Allergies and asthma are ailments with strong genetic predisposition, manifesting through familial history. The genetic predisposition, nonetheless, has failed to explain the increasing trend. Among other environmental factors, prenatal and early life dietary exposures have been hypothesized to play a role in the development of allergies and asthma in childhood. This proposition has constituted an area of intense research at present. Diet is a modifiable exposure, and understanding its role in the occurrence of allergies and asthma in children may provide clues to early dietary interventions. The main aim of this thesis was to investigate the effect of maternal diet during pregnancy (Studies I & IV) and the child s diet during infancy (Study II) on the risk of allergies and asthma in childhood. The Finnish version of the ISAAC questionnaire on asthma was validated against the Social Insurance Institution database on asthma (Study III).

This study was done on the basis of the Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) Nutrition Study, which started in September 1996 in Oulu (Northern Finland) and October 1997 in Tampere (Southern Finland) University hospital areas. The pregnancy component of the nutrition study started in October 1997. Altogether 4065 children born between September 2, 1996 and September 5, 2004 were invited to the allergy component of the DIPP Nutrition Study at the age of 5 years; 3737 (92%) of these participated. All the necessary dietary and allergy data were available for 931 children in Study I, for 994 in Study II, for 2236 in Study III, and 2441 in Study IV. The validity of the ISAAC questionnaire was estimated with the sensitivity, specificity, positive (PPV) and negative (NPV) predictive values, and the Youden s index. Logistic regression was used in Studies I and II, while Cox hazards regression was used in Study IV.

The sensitivity (0.98, 95% CI 0.92-0.99), specificity (0.98, 95% CI 0.97-0.98), and NPV (1.00, 95% CI 1.00-1.00) of the ISAAC questionnaire were excellent; the PPV (0.63, 95% CI 0.55-0.71) was above average. In adjusted models that included several potential confounding variables, maternal consumption of total fruits (OR 1.36, 95% CI 109-1.70) and citrus fruit (OR 1.14, 95% CI 1.05-1.25) was associated with increased risk of inhalant allergic sensitization in the offspring at the age of 5 years. Maternal intake of vitamin D (OR 0.56, 95% CI 0.35-0.91) and magnesium (OR 0.78, 95% CI 0.62-0.97) was inversely associated with sensitization to food allergens and atopic eczema, respectively. When all complementary foods were studied together and adjusted for potential confounding variables, late introduction of eggs (>10.5 months), oats (>5 months), and wheat (>6 months) was directly associated with positivity for IgE antibodies for food and inhalant allergens; whereas late introduction of eggs and wheat increased the risk for cow s milk and wheat IgE antibodies.

The results from this prospective birth cohort study provide evidence for a potential role of prenatal and early life dietary exposures in the development of allergies and asthma in childhood. The observed protective effect of vitamin D is consistent with previous studies and may require a confirmation in a randomized trial setting. Further studies are required to corroborate the observed protective association of prenatal intake of magnesium in the occurrence of allergies in children. The optimal length of exclusive breastfeeding for the prevention of allergies and asthma in childhood remains to be determined. For the introduction of complementary foods, it could be concluded that they should not be delayed beyond six months. However, the evidence is still accumulating on the specific time prior to six months would be the optimal time. Although current findings have mainly emanated from observational epidemiological studies, they, in sum, indicate that there may be need for a careful review of current recommendations on infant feeding for the prevention of allergies and asthma. Ethical concerns may inhibit carrying out randomized controlled trial to confirm these findings, since breastfeeding cannot be randomized.

Studies in this area will endeavor to overcome the methodological challenges in relating early life dietary exposures to the occurrence of allergies and asthma in childhood. These challenges include more precise measurement of prenatal and early life dietary intakes and a more uniform diagnosis and definition of allergic outcomes and asthma in children, as well as examining their seasonal variations; adjusting for important potential confounding factors; and disentangling the independent effects of maternal and infant s diet on the risk of allergies and asthma in children. Beyond the potential roles of individual foods, nutrients, and overall dietary patterns, extending research in this area to incorporate the larger role of the food supply chain (from production to consumption), examining possible contaminants in the process, may give a more comprehensive understanding of the role of diet in the increasing prevalence of allergies and asthma in children.