Late effects in pediatric brain tumor survivors - A study on renal, skeletal and metabolic sequelae and neurological outcome

Abstract

Lapsena sairastetun aivokasvaimen myöhäisvaikutukset

Aivokasvaimet ovat lasten tavallisimpia kiinteitä kasvaimia ja toiseksi yleisin lapsuudessa esiintyvä syövän muoto. Suomessa diagnosoidaan lapsilla vuosittain noin 40 50 aivokasvainta. Hoitomuotoja ovat leikkaushoito, sädehoito ja solunsalpaajalääkehoito. Parantuneen diagnostiikan ja hoidon myötä pitkäaikaisselviytyneiden osuus on kasvanut. Aivokasvaimen sairastaneilla on suuri riski kroonisiin terveysongelmiin myöhemmässä elämässä. Aivokasvaimiin liittyvät haitalliset myöhäisvaikutukset voivat johtua kasvaimesta tai olla hoitojen seurausta.

Tutkimuksen tarkoitus oli selvittää lapsuudessa aivokasvaimeen sairastuneiden pitkäaikaisselviytyjien saamien hoitojen munuaisvaikutuksia, kohonneen verenpaineen riskiä, luustovaikutuksia, lihavuuden ja aineenvaihdunnan muutosten esiintyvyyttä sekä neurologista selviytymistä, ja löytää havaittuihin ongelmiin yhteydessä olevat tekijät. Kaikentyyppisten aivokasvainten ennusteesta ei Suomesta ole aiempaa tutkimustietoa.

Vuosina 1983 1997 alle 17-vuotiaana diagnosoituja Tampereen yliopistollisessa sairaalassa hoidettuja aivokasvainpotilaita oli yhteensä 104. Heistä 24 oli kuollut tutkimuksen alkaessa kesällä 1998. Elossa olevista 80 potilaasta tähän poikkileikkaustutkimukseen kutsuttiin 75 tutkimukseen soveltuvaa potilasta. Heistä 52 (69%) osallistui tutkimukseen. Osallistujien keski-ikä oli 14.2 (vaihteluväli 3.8 28.7) vuotta ja keskimääräinen seuranta-aika 7.5 (1.5 15.1) vuotta. Diagnosoituihin aivokasvaimiin kuului sekä hyvän- että pahanlaatuisia kasvaimia. Tavallisin yksittäinen kasvaintyyppi oli pilosyyttinen astrosytooma. Jokaiselle 52 tutkimukseen osallistuneelle oli tehty yksi tai useampia kirurgisia toimenpiteitä kasvaimen takia. Sädehoitoa oli saanut 20 (38%), solunsalpaajalääkehoitoa 17 (33%) ja molempia hoitoja 14 (27%). Arviointihetkellä 13:lla (25%) oli joko jäännöskasvainta tai uusiutunut kasvain. Kolmellakymmenellä (58%) oli ollut hydrokefalus, aivokammioiden laajeneminen aivoselkäydinnesteen kiertohäiriön seurauksena, joka yhtä lukuun ottamatta oli hoidettu shuntilla. Kaikista potilaista 1/3 oli tarvinnut shuntin korjausleikkauksen, 10 (19% kaikista) useamman kuin yhden kerran.

Viidellä 14:stä sisplatiinilääkityksellä hoidetusta potilaasta oli munuaisten vajaatoiminta heti hoidon jälkeen. Sisplatiinin kokonaisannos oli heillä kaikilla korkea. Tutkimuksen yhteydessä huomattiin heistä yhden munuaisten vajaatoiminnan korjautuneen, ja lievä munuaisten vajaatoiminta todettiin 4/14 (29%) sisplatiiniryhmässä. Sisplatiinia saaneilla oli useita merkkejä munuaistiehytvauriosta. Tavallisin munuaistiehytvaurion merkki heillä oli magnesiumin puutos, joka todettiin 71%:lla. Sisplatiinihoidon jälkeinen munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa olevan pääosin pysyvä ja pysyviä, jopa eteneviä muutoksia oli havaittavissa munuaistiehyeiden toiminnassa.

Noin joka viidennellä potilaalla oli kohonnut verenpaine. Kohonnut verenpainetaso oli yhteydessä pään sädehoitoon, sisplatiinihoitoon, munuaisten vajaatoimintaan ja magnesiumin puutokseen, ja riski siihen lisääntyi, jos potilas oli saanut sekä sisplatiinihoitoa että pään sädehoitoa.

Viidellätoista 46:sta (33%) todettiin koko kehon pieni luun mineraalitiheys. Pään ja selkäydinkanavan sädehoito oli yhteydessä pieneen luuntiheyteen.

Ylipainoisia oli 10 (19%) ja lihavia neljä (8%). Kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla (DXA) arvioiden 16/46 (35%) oli lihavia. Keskivartalolihavuutta oli 21%:lla. Hyperkolesterolemia oli 25%:lla, kohonnut LDL-kolesteroliarvo 27%:lla, matala HDL-kolesteroliarvo 17%:lla, korkea triglyseridiarvo 10%:lla, metabolinen oireyhtymä 8%:lla, hyperinsulinemia 4%:lla ja veren virtsahappopitoisuuden nousu 10%:lla. Pään sädehoito, hypotalamuksen/aivolisäkkeen vaurio, kasvuhormonin vajaaeritys ja/tai heikentynyt liikuntakyky olivat yhteydessä lisääntyneeseen lihavuuden ja metabolisten muutosten riskiin. Kasvuhormonihoito vähensi niiden aivokasvaimesta selvinneiden metabolisia ongelmia, joilla oli ollut todettavissa kasvuhormonin vajaaeritys. Neurologinen statustutkimus oli poikkeava 36/52 (69%) tutkituista. Kaikki pystyivät kävelemään, mutta vain 50%:lla motorinen toiminta oli normaalia. Kömpelyyttä tai pientä puolieroa havaittiin 29%:lla ja toispuolinen raajahalvaus oli 21%:lla. Psykologisiin tutkimuksiin osallistui 21 (70%) 30:stä 6 16-vuotiaasta: mediaani ÄO oli 85 (39 110), 29%:lla ÄO oli alle 70. Kouluikäisistä 30/44 oli normaaliopetuksessa, 32% tarvitsi erityisopetusta. Yli 18-vuotiaista työssä oli 6/16. Strukturoidun haastattelun perusteella arvioiden 87% selvisi normaalisti jokapäiväisessä elämässään. Elämänlaatua arvioitaessa 71% eli aktiivista elämää kärsien vain vähäisistä haitoista, 29%:lla oli merkittäviä neurologisia, kognitiivisia ja sosiaalisia ongelmia, 8% ei tullut toimeen itsenäisesti. Kasvaimen sijainti, uusintaleikkaukset, shuntin korjausleikkaukset ja kemoterapia olivat yhteydessä neurologisiin, kognitiivisiin ja sosiaalisiin ongelmiin.

Tulokset vahvistavat aiempia tutkimustuloksia, mutta tuovat myös esiin uusia asioita ja uutta tietoa. Yhteenvetona voidaan todeta, että useimmat lapsena aivokasvaimen sairastaneet elivät aktiivista elämää, vaikka heillä oli todettavissa hyvin monenlaisia munuaisten toimintaan, verenkiertoon, aineenvaihduntaan, luustoon ja neurologiseen selviytymiseen liittyviä myöhäisvaikutuksia. Eniten päivittäiseen elämään vaikuttivat neurologiset ja neurokognitiiviset myöhäisvaikutukset. Muiden myöhäisvaikutusten merkitys saattaa korostua pitkäaikaisselviytyjien vanhentuessa. Tutkimustulokset puoltavat aiempaa käytäntöä perusteellisemman kliinisen seurannan tarvetta. Säännöllisellä seurannalla ja varhaisella ongelmiin puuttumisella voi olla mahdollista parantaa elämänlaatua ja vähentää sairastuvuutta myöhemmässä elämässä. Kaikki aivokasvaimesta selvinneet tarvitsevat yksilöllisesti suunniteltua, elinikäistä moniammatillista tukea ja seurantaa.

Background: Brain tumors are the most common solid tumors in children and the second most common form of cancer occurring in childhood. In Finland about 40 50 childhood brain tumors are diagnosed yearly. Treatment modalities include surgery, radiotherapy and chemotherapy. As a result of improvements in diagnosis and treatment, the number of long-term survivors has increased. These survivors are at high risk of chronic health conditions later in life. Adverse late effects may be due to the tumor itself or consequences of the treatment.

Aims: The aim of this study was to assess the renal consequences of treatment, the risk of hypertension, bone health, prevalence of obesity and metabolic changes, and neurological outcome, and to identify factors associated with problems discovered in childhood brain tumor survivors.

Subjects and Methods: A total of 104 primary brain tumor patients diagnosed at under 17 years of age between 1983 1997 were treated in Tampere University Hospital. When the study began in summer 1998, 24 of them had died. Of the 80 survivors 75 potentially eligible patients were invited to attend this cross-sectional study. Fifty-two (69%) participated in the study and were examined at a mean age of 14.2 years (range 3.8 28.7 years) after a mean follow-up time of 7.5 years (1.5 15.1 years). Diagnosed brain tumors included both benign and malignant tumors. The most common single tumor type was pilocytic astrocytoma. All 52 participants had undergone one or more surgical procedures. Twenty (38%) were treated with radiotherapy and 17 (33%) with chemotherapy; 14 (27%) received both. Thirteen (25%) had a residive or residual tumor upon evaluation. Thirty (58 %) had had hydrocephalus; all except one had been shunted. One third of all patients had needed shunt revisions, 10 (19% of all) more than one.

Results: Five out of 14 patients treated with cisplatin had renal glomerular dysfunction (GFR Approximately every fifth patient had elevated blood pressure. This was associated with cisplatin treatment, cranial irradiation, renal glomerular dysfunction and hypomagnesemia. The risk of elevated blood pressure was higher if the patients had been exposed to both cisplatin and cranial irradiation.

Fifteen out of 46 (33%) had low total body bone mineral density (Z-score Ten (19%) were overweight and four (8%) were obese. Dual-energy X-ray absorptiometry showed 16/46 (35%) to be obese. Central obesity was found in 11 (21%). Thirteen (25%) had hypercholesterolemia, 14 (27%) had raised low-density lipoprotein cholesterol, nine (17%) reduced high-density lipoprotein cholesterol, five (10%) raised triglycerides, four (8%) metabolic syndrome, two (4%) hyperinsulinemia and five (10%) hyperuricemia. Cranial irradiation, hypothalamic/hypophyseal damage, growth hormone deficiency and/or impaired mobility were associated with a higher risk of obesity and metabolic changes. Growth hormone supplementation alleviated adverse metabolic outcomes among brain tumor survivors with growth hormone deficiency.

The neurological status was abnormal in 36/52 (69%) cases. While all were ambulatory, only 50% showed normal motor function. Twenty-nine percent showed clumsiness/mild asymmetry, 21% hemiparesis. The median full-scale IQ was 85 (39 110) in 21 of the 30 participants between 6 and 16 years of age; in 29% IQ was Supratentorial/hemispheric tumor location, tumor reoperations, shunt revisions and chemotherapy were associated with neurological, cognitive and social disabilities.

Conclusions: Most of the childhood brain tumor survivors lived an active life with minor disabilities, but a wide range of adverse renal, vascular, metabolic, skeletal and neurological late effects with multifactorial etiology were observed. Neurological and neurocognitive impairment had the most notable impact on their daily life. The significance of the other observed late effects might be emphasized as the survivors age. With regular follow-up and early intervention it might be possible to improve the quality of life and diminish morbidity in later years. All survivors need life-long, tailor-made multiprofessional support and follow-up.