Genetic and environmental factors in alcoholic heart muscle disease

Abstract

Runsaan alkoholin kulutuksen tiedetään olevan yhteydessä sydänlihasmuutoksiin, mutta annos-vasteriippuvuudesta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Yleinen olettamus on ollut, että pitkäaikainen runsas alkoholin kulutus aiheuttaa laajentavaa sydänlihassairautta, jota on kutsuttu alkoholikardiomyopatiaksi. Kuitenkin kliinisissä tutkimuksissa on alkoholisteilla todettu vasemman kammion hypertrofiaa eli koon kasvua sekä lievää sydämen vajaatoimintaa, mutta laajentava sydänlihassairaus on ollut harvinainen. Useimmiten nämä muutokset ovat oireettomia, mutta toisaalta niiden epäillään aiheuttavan lisääntynyttä rytmihäiriöherkkyyttä ja sydänäkkikuoleman riskiä.

Tutkimuksessa selvitettiin alkoholikardiomyopatian esiintymistä sekä siihen vaikuttavia geneettisiä ja ympäristötekijöitä. Materiaalina käytettiin kahta ruumiinavaussarjaa, jotka koostuivat 700 äkkillisesti keski-ikäisenä kuolleesta suomalaisesta miehestä. Ruumiinavauksessa rutiiniprotokollan lisäksi mitattiin sydämen kammioiden koko ja seinämäpaksuudet sekä sepelvaltimoiden ahtautumisaste erityismenetelmin. Elintapatekijöitä ja aikaisempia sairauksia kartoitettiin laajalla henkilökohtaisella omaishaastattelulla. Alkoholinkäyttöä selvitettiin erityisesti 14 kysymyksen avulla, joiden perusteella laskettiin kuolemaa edeltänyt keskimäärainen päivittäinen kulutus grammoina. Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) muutoksia analysoitiin molekyyligeneettisiä menetelmiä käyttäen sydänlihaksesta sekä myös muista kudoksista.

Sydämen vasemman kammion koko riippui alkoholin kulutuksesta U-käyrän muotoisesti, eli vasen kammio oli pienempi kohtuullisesti- ja runsaasti kuluttavilla kuin niukasti tai hyvin runsaasti kuluttavilla. Oikean kammion koko puolestaan kasvoi hyvin runsaasti kuluttavilla. Alkoholin lisäksi sepelvaltimoiden ahtautumisaste vaikutti ratkaisevasti sydämen vasemman kammion rakenteen muutoksiin. mtDNA:n muutokset eivät olleet yhteydessä ruumiinavauksessa diagnosoituun alkoholikardiomyopatiaan.

Vähäisinä määrinä terveessä sydänlihaksessa esiintyviä mtDNA:n muutoksia tutkittin tarkemmin. mtDNA-varianttien havaittiin esiintyvän runsaimmin uusiutumattomissa kudoksissa kuten sydän- ja luurankolihaksessa ja aivoissa. Osa varianteista oli spesifisiä kyseiselle kudokselle. Näiden mtDNA:n muotojen rakenteen havaittiin läheisesti muistuttavan patologisissa tiloissa esiintyviä muutoksia, ja niiden monistuminen tietyissä tilanteissa tarjoaa uuden potentiaalisen tautimekanismin. mtDNA-varianttien synty- ja ylläpitomekanismit ovat vielä kuitenkin pääosin tuntemattomia. Ruumiinavausaineistossa tiettyjen mtDNA-varianttien havaittiin korreloivan positiivisesti ikään ja tupakointiin, mutta ei mihinkään sydämen patologiseen muutokseen.

Excessive alcohol use per se is known to be damaging to the myocardium, but the dose-dependence of different pathological alterations is not commonly agreed. It is commonly believed that heavy alcohol consumption may result in a form of dilated cardiomyopathy, called alcoholic cardiomyopathy (ACM). However, among alcoholics, the most common clinical cardiac findings have been left ventricular (LV) hypertrophy and mild systolic/diastolic dysfunction, rarely accompanied by ventricular dilatation resembling dilated cardiomyopathy. Although mostly asymptomatic, the myocardial abnormalities have been suspected to contribute to the greatly increased risk of arrhythmias and sudden cardiac death among heavy alcohol users.

To clarify the entity earlier termed alcoholic heart muscle disease (AHMD) or ACM, a large prospective series of middle-aged men, who died out-of-hospital, was studied via recourse to a medicolegal autopsy. Cardiac examinations for research purposes were added to a routine autopsy protocol to obtain detailed data on ventricular weights and dimensions and coronary artery anatomy. The calculated average daily alcohol dose was found independently to predict heart weight and right ventricular (RV) cavity size, but not LV size, among all men. In the subgroup of men free of coronary artery disease (CAD), LV cavity area showed with increasing alcohol doses a U-shaped response without change in weight (concentric remodeling), whereas RV cavity dilated with very heavy drinking. The LV concentric remodeling was modulated by CAD in a dose-dependent fashion, so that men with no or mild coronary narrowings presented a concentric change, while the opposite (eccentric remodeling) was seen in men with severe CAD. In all, the present results question the idea of progressive LV dilatation with increasing alcohol consumption among middle-aged men.

In heart, mtDNA rearrangements did not differ in any systematic manner between controls and cases with alcoholic cardiomyopathy diagnosed at autopsy. These low-abundance rearranged mtDNA molecules, found also in control myocardium, were termed sublimons, by analogy with plant mitochondria. Sublimons were in general most abundant in post-mitotic tissues, and certain sets of sublimons were specific to a given tissue. The structure of sublimons in heart was found closely to resemble pathological mtDNA rearrangements, introducing sublimon amplification as a potential new pathogenic mechanism in mitochondrial disease. In control heart, sublimons were detectable also by non-PCR methods, and like the pathological re-arrangements, sublimons were present in partially duplicated forms and also as deletion mono- and multimers. Rearrangement break-point hotspots were adjacent to known sites of protein binding in the 16S rRNA/tRNA(LeuUUR) gene boundary (by the mitochondrial transcription termination factor, mTERF), and near the end of the D-loop. This suggests the possibility of the involvement of protein-protein interactions in the generation of sublimons. In hearts of healthy individuals, sublimon abundance was found to vary over as much as three orders of magnitude, and in an autopsy series the most prevalent class of sublimons correlated independently with age and intensity of lifetime smoking. There was no correlation with any myocardial pathological finding, and thus it was proposed that sublimons, instead of being a causal factor in cardiac aging, may co-exist with wild-type mtDNA in an equilibrium which is regulated during aging by as yet unknown mechanisms.