Genetic Predisposition to Male and Female Breast Cancer

Abstract

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpätyyppi. Noin joka kymmenes nainen sairastuu rintasyöpään elämänsä aikana. Miesten rintasyöpä sen sijaan on harvinainen tauti. Alle 1% miesten syövistä on rintasyöpää, ja alle 1% kaikista rintasyövistä todetaan miehellä. Taudin harvinaisuuden vuoksi miesten rintasyöpää on tutkittu suhteellisen vähän. Suurin osa syövistä on sattumalta syntyneitä, mutta arviolta 5-30% johtuu perinnöllisestä alttiudesta. Tutkimuksessa selvitettiin perinnöllisten geenivirheiden merkitystä miesten ja naisten rintasyövän riskitekijänä Suomessa. Tutkimuksesta saatuja tietoja voidaan hyödyntää rintasyövän perinnöllisyysneuvonnassa.

Ensimmäisessä osatyössä selvitettiin BRCA1- ja BRCA2-geenivirheiden yleisyyttä valikoimattomassa naisrintasyöpäpotilaiden joukossa. Tutkimuksessa todettiin, että noin 2% kaikista rintasyöpään sairastuneista naisista on näiden geenien virheiden kantajia. Mutaation kantajat olivat keskimääräistä nuorempia, heidän sukulaisensa olivat huomattavasti useammin sairastuneet munasarjasyöpään, ja heillä oli useammin ainakin kaksi rintasyöpään sairastunutta sukulaista kuin henkilöillä, joilla ei ollut BRCA1- tai BRCA2-mutaatiota.

Toisessa osatyössä tutkittiin BRCA2-geenivirheiden yleisyyttä rintasyöpään sairastuneilla miehillä. Geenivirhe löytyi lähes 8% potilaita. Tutkimuksessa arvioitiin, että kaikkiaan joka kahdeksas suomalainen miesrintasyöpäpotilais on BRCA2-geenivirheen kantaja. BRCA2-mutaation kantajat olivat saman ikäisiä kuin ei-kantajat. Lähes puolet miesrintasyöpäpotilaista, joiden sukulaisilla esiintyi rinta- tai munasarjasyöpää, olivat BRCA2-mutaation kantajia, kun taas mutaatiot olivat harvinaisia miehillä, joilla sukutaustaa ei ollut. Eri BRCA2-mutaatioiden yleisyys poikkesi suomalaisissa mies- ja naisrintasyöpäväestöissä toisistaan. Tähän saattaa olla syynä jokin BRCA2-mutaation kantajien syöpäriskiin vaikuttava geneettinen tai ympäristötekijä.

Kahdessa viimeisessä osatyössä tutkittiin androgeenireseptorigeenin ja CHEK2 1100delC -geenimuutosten vaikutusta miesten rintasyöpäriskiin. Näiden geenien muutokset ovat harvinaisia rintasyöpään sairastuneilla miehillä, eikä niillä näyttäisi olevan suurta merkitystä miesten rintasyöpäriskiin Suomessa.

Breast cancer is the most common malignancy among women. It affects one out of every ten women at some point of their lives. Male breast cancer (MBC), on the other hand, is a rare disease that accounts for less than 1% of all cases of cancer in men and less than 1% of all breast cancers. Most breast cancers are sporadic but it has been estimated that 5-30% of breast cancers are due to hereditary predisposition. The aim of this thesis was to estimate the contribution of genetic susceptibility to breast cancer rate on unselected Finnish female and male breast cancer populations.

First, we evaluated the frequency of 11 known Finnish BRCA1 and 8 BRCA2 mutations in 1035 unselected female breast cancer patients. Four BRCA1 (0.4%) and 15 BRCA2 (1.4%) mutation carriers were identified. As compared to non-carriers, mutation carriers tended to be younger in age and more often had a positive family history of ovarian cancer or at least two relatives previously diagnosed with breast cancer.

We then studied the frequency of 8 Finnish BRCA2 mutations in a series of 154 MBC patients. In addition, we screened the entire BRCA2 gene for the presence of novel mutations in a cohort of 34 MBC patients. Mutations were identified in 7.8% (12/154) of the patients. We estimated that the total mutation burden, including both recurrent and sporadic mutations, was approximately 12-13%. Mutation carrier status did not significantly affect the age at which breast cancer diagnoses was made. Patients with a positive family history of breast/ovarian cancer were often BRCA2 mutation carriers (44%), whereas those with no family history showed a lower frequency of involvement (3.6%). The frequency of different BRCA2 mutations varied between male and female breast cancer populations. This suggests that modifying genetic and environmental factors may significantly influence the penetrance of male and female breast cancer in individuals carrying germline BRCA2 mutations.

Next, we evaluated the impact of androgen receptor (AR) gene alterations on the risk of MBC. We screened the coding region of the AR gene for mutations and studied the role of AR CAG and GGC repeat lengths as risk factors for MBC in a cohort of 32 Finnish MBC patients. We also estimated the involvement of the prostate cancer predisposing Arg726Leu germline mutation in a cohort of 117 MBC patients. No germline mutations were found. These data indicate that AR mutations are very rare among MBC patients and that the lengths of the AR repeats do not markedly influence the risk of MBC.

Recently, we observed that the cell-cycle checkpoint kinase (CHEK2) mutation 1100delC was associated with breast cancer patients with a positive family history of breast cancer (Vahteristo et al. 2002). Finally, we evaluated the contribution of this mutation to the MBC risk in a cohort of 114 Finnish MBC patients. The mutation was as common among the patients (1.8%; 2/114) as among the healthy controls (1.4%; 26/1885) (Vahteristo et al. 2002). CHEK2 1100delC did not influence the age at diagnosis. Mutation carriers did not have a positive family history of cancer. In conclusion, CHEK2 1100delC does not seem to increase the risk of MBC in Finland.

In conclusion, BRCA2 mutations help explain the largest known proportion of hereditary predisposition to MBC in Finland. The frequency of Finnish BRCA2 founder mutations is different among male and female breast cancer patients. There may be modifying genetic and environmental factors that influence the penetrance of male and female breast cancer in individuals carrying germline BRCA2 mutations. AR gene alterations and the CHEK2 1100delC mutation are not significant in the rate of MBC predisposition in Finland. Some of the MBC cases are probably carriers of BRCA1 mutations or mutations of still unidentified novel breast cancer susceptibility genes.