Vitamin D₃ metabolism in normal and malignant human prostate cells

Abstract

Eturauhasen syöpä on yleisin miesten syöpä Länsimaissa. Epidemiologiset tutkimukset ovat antaneet viitteitä D-vitamiinin, erityisesti kalsidiolin puutteen yhteydestä eturauhasen syöpään. Auringon valo aiheuttaa D-vitamiinin muodostumisen ihossa. Tämä ihon D-vitamiini ei vaikuta elimistössä ilman maksassa tapahtuvaa D-vitamiinin muuttumista hormoniksi, kalsidioliksi. Aikaisemmin kalsidiolia pidettiin hormonin esiasteena, mutta tämä väitöskirjatyö osoitti sen olevan luultavasti keskeisin D-vitamiinin hormonaalinen muoto. Kalsidioli muuttuu ensisijaisesti munuaisissa kalsitrioliksi, joka näyttäisi olevan kalkkiaineenvaihdunnan ja luuston keskeinen hormoni. Molemmat hormonit muuttuvat heikommiksi useissa kudoksissa tapahtuvan 24-hydroksylaation kautta. Väitöskirjatyössä selvitettiin kalsidiolin hormonaalista merkitystä ihmisen eturauhasen normaaleissa ja syöpäsoluissa sekä androgeenien (mieshormoni) ja A-vitamiinin yhteisvaikutusta D-vitamiinin kanssa.

Elimistön normaalit pitoisuudet kalsidiolia aiheuttavat eturauhassoluissa geenien säätelyä ja solujakautumisen estymisen. Yksi voimakkaimmin säädellyistä geeneistä on 24-hydroksylaasi. Normaalit pitoisuudet kalsitriolia ovat soluissa ilman vaikutusta, joten kalsitriolia tarvitaan hyvin korkeita pitoisuuksia geenien aktivointiin. Työssä osoitettiin, että sekä androgeenit että A-vitamiini tehostavat molempien D-hormonien vaikutusta. Tällä havainnolla saattaa olla merkitystä syöpähoidoissa tulevaisuudessa. Käyttämällä erilaisia D-vitamiinin metabolian estäjiä voitiin osoittaa, että kalsidioli on aktiivinen hormoni ja siten tärkeä osa D-vitamiinin hormonaalista järjestelmää. Tällä saattaa olla merkitys sairauksien hoidossa D-vitamiinilla, koska kalsidioli ei aiheuta yhtä herkästi seerumin kalsiumin nousua kuin kalsitrioli.

Prostate cancer is the most common cancer of men in Western countries. Epidemiological studies suggest that insufficiency of vitamin D3, especially that of calcidiol is associated with prostate cancer. Sun light causes the formation of vitamin D3 in the skin. Vitamin D3 has no biological action without its conversion to hormonal calcidiol. Calcidiol was earlier regarded as an inactive prohormone, but the present doctoral dissertation shows evidence that calcidiol might be the key hormone among the vitamin D3 metabolites. Calcidiol is hydroxylated in the kidney to calcitriol, which seems to be the hormone of the calcium metabolism and bone formation. Both hormones are inactivated via 24-hydroxylation in several tissues. In the present study, the role of calcidiol and 24-hydroxylation was studied in normal and malignant human prostate cells. Furthermore, the interactions between the signalling systems of androgens, retinoic acid and vitamin D3 were analysed.

The physiological concentrations of calcidiol are able to regulate gene expression and to control the cell proliferation. One of the highly regulated genes is the 24-hydroxylase gene. In contrast, calcitriol at physiological concentrations is biologically without any significant effect, but pharmacological concentrations are needed for the gene activation. Both androgens and retinoic acid can enhance the action of both vitamin D3 hormones. These findings might contribute to the treatment of cancers. By using the inhibitors of vitamin D3 metabolism, it was demonstrated that calcidiol has an inherent hormonal activity. This is an important finding, since calcidiol is markedly less calcemic than calcitriol, and therefore calcidiol might be more suitable in the prevention and treatment of chronic diseases.