Preventive trial on postmenopausal hormone therapy in Estonia A study of treatment preferences and trial process within a changing environment

Abstract

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää mahdollisuuksia tehdä Virossa pitkäaikainen, 5 vuotinen hoitokoe EPHT (Estonian Postmenopausal Hormone Therapy trial) jo markkinoilla olevalla vaihdevuosihormonilla ja tutkia onko tutkimusasetelmalla vaikutusta naisten halukkuuteen osallistua tukimukseen sekä miten yhteiskunnassa tapahtuvat muutokset vaikuttavat tällaisen kokeen toteutettavuuteen.

Hormonihoitokokeen tekemisen mahdollisuuksien selvitettämiseksi tutkittiin naisten käsityksiä vaihdevuosista ja vaihdevuosien hormonihoidoista lähettämällä kyselylomake 2 000 satunnaisesti valitulle 45-64 -vuotiaalle naiselle Tallinnassa, Tartossa ja niitä ympäröivissä maakunnissa. Tässä esitutkimuksessa naisilta kysyttiin myös heidän halukkuuttaan osallistua hoitokokeeseen. Lääkäreiden käsityksiä vaihdevuosista ja niiden aikaisesta hormonihoidosta selvitettiin lähettämällä kyselylomake 500:llesatunnaisesti valitulle gynekologille ja perhelääkärille.

Koeasetelman vaikutusta naisten halukkuuteen liittyä kokeeseen tutkittiin analysoimalla rekrytointiprosessia. Esitutkimuksen lisäksi yli 37 000 50-64 ­vuotiasta naista sai kyselylomakkeen, jossa kysyttiin heidän halukkuuttaan osallistua hormonihoitokokeeseen ja tietoja mahdollisista hormonihoidon esteistä. Kaikkiaan 4 295 naista halusi osallistua kokeeseeen ja kyselylomakkeen tietojen perusteella he täyttivät tutkimuksen mukaanottovaatimukset. Heidät arvottiin neljään erilaiseen tutkimushaaraan, joista parit muodostivat kaksi tutkimusryhmää, perinteisen sokkoryhmän, jossa kaikki saivat samannäköisen lääkkeen mutta kukaan ei tiennyt oliko lääke hormonia vai lumelääkettä. Toinen haarapari muodosti avoimen tutkimusryhmän, jossa sekä naiselle että lääkärille paljastui tutkimushaara sen jälkeen kun nainen oli lääkärintarkastuksessa todettu sopivaksi osallistumaan kokeeseen ja hän oli allekirjoittanut suostumuksen osallistua. Avoimen ryhmän toisessa haarassa naiset saivat hormonilääkkeen ja toinen haara ei saanut mitään lääkettä. Kun arvonnat oli tehty, tieto naisen tutkimushaarasta suljettiin läpinäkymättömään rekrytointikuoreen ja kuori toimitettiin naisen valitsemaan tutkimusklinikkaan. Sitten naiset kutsuttiin lääkärintarkastukseen, jossa heidän soveltuvuutensa tutkimukseen todettiin. Kutsussa naiselle kerrottiin oliko hän sokkoryhmässä vai avoimessa ryhmässä. Jos naista ei rekrytoitu tutkimukseen, kirjekuori jäi avaamattomaksi ja syy osallistumattomuudesta kirjattiin kuoren päälle tutkimusklinikassa.

Tutkimusympäristön muutoksien analysoimiseksi kerättiin tietoa eri lähteistä: eri kokousten pöytäkirjoista ja muistiinpanoista, tutkimushenkilöstön toimintaohjeista, artikkeleista ja julkaistuista tutkimusraporteista ja kirjeenvaihdosta. Lisäksi aineistoa kertyi tutkijan osallistuvan havainnoinnin muistiinpanoista eri kokouksista ja tapaamisista klinikoiden tutkimushenkilöstön, muun tutkimusryhmän ja kansainvälisten tutkijoiden kanssa. Myös vaihdevuosihormonien myyntilukutietoja käytettiin.

Tutkimuksen mukaan naisilla ei ollut vahvaa mieltymystä hormonihoitoon, se oli heille vieras asia eikä heillä ollut mielipiteitä hormonien hyödyistä tai haitoista. Puolet naisista piti vaihdevuosia luonnollisena asiana naisen elämässä eivätkä ne heidän mielestään kaivanneet lääkärin hoitoa. Useimmat naiset eivät halunneet hormonihoitoa kaikille naisille, joilla oli vaihdevuosista johtuvia oireita, tai kaikille sairauksia ehkäiseväksi hoidoksi vaihdevuosien jälkeen. Mitä enemmän naisella oli koulutusta, sitä kielteisemmin hän suhtautui hormonihoidon suosittamiseen kaikille naisille. Sen sijaan naiset, jotka olivat käyttäneet lääkkeitä, muitakin kuin vaihdevuosihormoneja, ja/tai joilla oli useita käyntejä terveydenhuollossa, suhtautuivat hyvin myönteisesti hormonihoitoon. Tämän perusteella voitiin olettaa, että satunnaistaminen eri tutkimushaaroihin onnistuu ja että naiset noudattavat heille annettua tutkimushaaransa mukaista hoito-ohjetta.

Tutkimuksessa lääkärit suhtautuivat vaihdevuosihormoneihin paljon myönteisemmin kuin naiset ja suosittelisivat hoitoa paljon useammin kuin naiset haluaisivat. Gynekologien suhtautumien oli paljon myönteisempi kuin perhelääkäreiden. Vain yksi prosentti lääkäreistä piti vaihdevuosia normaalina tilana, joka ei vaadi hoitoa. Lääkärit olivat lähes kaikki sitä mieltä, että hormonihoito estää osteoporoosia, ja useimmat pitivät sydän- ja verisuonitautien ehkäisemistä ja vanhenemisen hidastumista hoidon etuina. Tutkimukseen rekrytoimisen kannalta lääkäreiden positiivinen suhtautuminen oli myönteistä, koska voitiin odottaa, että he suhtautuvat myönteisesti kokeeseen ja ehkä pitivät sitä yhtenä mahdollisuutena lisätä hyväksi uskomaansa vaihdevuosihormonien käyttöä Virossa.

Esitutkimukseen vastanneista naisista lähes viidesosa halusi osallistua hoitokokeeseen. Heillä oli negatiivisempi suhtautuminen vaihdevuosiin ja positiivisempi suhtautuminen hormonihoitoihin kuin niillä naisilla, jotka eivät olleet kiinnostuneita hoitokokeeseen osallistumisesta. Osallistumishalukkaat eivät muilta osin eronneet paljon muista vastanneista, mutta he olivat nuorempia, heillä oli enemmän kroonisia sairauksia, he raportoivat enemmän oireita ja olivat käyneet useammin lääkärissä. Avoimeen tutkimusryhmään kutsutuille vastaanotoille naisia tuli enemmän kuin sokkoryhmän tutkimuksiin, ja avoimeen haaraan rekrytoitiin 30 % enemmän kuin sokkoryhmään. Naiset osallistuivat mieluummin kokeeseen, kun he ovat tietoisia siitä, mitä hoitoa tulevat saamaan seuraavat vuodet. Lääkärit totesivat tarkastuksessa enemmän naisia sopimattomaksi tutkimukseen kuin ennalta sovitut kriteerit olisivat edellyttäneet. Kaikkiaan 1 823 naista rekrytoitiin; se on 5 % koko tutkimusjoukosta.

Muutokset tutkimusympäristössä olivat nopeita. Eniten kuitenkin vaikuttivat muiden samanaikaisesti meneillään olleiden vaihdevuosihormonikokeiden tulokset etenkin suuren yhdysvaltalasien WHI-tutkimuksen päätös lopettaa lääkehoito ennen sovittua aikaa. Jouduimme kolme kertaa lyhentämään lääkkeen antoaikaa mutta pystyimme saamaan kaikki tarvittavat tutkimustiedot. Yhteiskunnalliset muutokset Virossa olivat nopeita ja vaativat joukon ylimääräisiä neuvotteluja, nopea hintojen nousu uhkasi tutkimuksen varojen riittävyyttä. Toisaalta uuden teknologian tulo helpotti tutkimuksen toteuttamista. EPHT-koe oli mittakaavaltaan pieni, ja se helpotti kokeen joustavaa toteuttamista, lisäksi tutkimusryhmän vahva sitoutuminen auttoi tutkimuksen läpiviemisessä.

Odotusten mukaisesti naiset suosivat avointa tutkimusryhmää. Avoimen tutkimusryhmän käyttö pitkäaikaisissa ehkäisevissä kokeissa hyödyttäisi tutkimusta: saataisiin rekrytoitua enemmän osallistujia, kustannukset olisivat alemmat ja kokeen toteuttaminen olisi helpompaa. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin siitä, miten avoin tutkimusryhmä vaikuttaa tutkimuksen toteutettavuuteen ja tutkimustuloksiin.

Pitkäaikaisen kokeen suunnittelu on vaativaa nopeasti ja jopa odottamattomasti muuttuvassa ympäristössä. Siksi jo suunnitteluvaiheessa hankkeeseen olisi jätettävä liikkumavaraa. Riittävän rahoituksen varmistaminen riippumattomasta lähteestä on välttämätöntä. Tutkimusmetodologiaa pitäisi kehittää ja yrittää löytää vaihtoehtoisia malleja perinteiselle yksilöiden sokkouttamiseen perustuvalle mallille.

Even though the first commercial oestrogen preparation became available in 1926, by 1995 the long-term effects of postmenopausal hormone therapy (HT) were still debated, and a need for trials existed. To study the preventive effects of HT requires a long duration before effects can be detected. Only a few reports have previously described what happens in long-term trials and the process in practice.

This study investigates women s and physicians preference for HT and how these issues are relevant to feasibility and generalizability in a preventive randomised controlled drug trial. It further describes the long-term research process in a changing environment. The trial medication was a licensed drug, and it was conducted as a multi-centre trial in a neighbouring country Estonia, in a different medical culture. The Estonian Postmenopausal Hormone Therapy trial (EPHT) is a four-arm trial. Women were invited to participate by means of postal questionnaire that included information about HT and a short description of the trial. Responses provided information about potentially eligible women who were interested in participating. These women were pre-randomised to four arms: two arms in the blind group with active treatment and a matched placebo, and two arms in the non-blind group with open-label HT and control arm with no intervention. All women were invited to a recruitment examination in the group where they were allocated. All recruited women signed the informed consent. In the non-blind group, the allocated arm was revealed after the informed consent was signed. The EPHT trial is registered to the Controlled Clinical trials [ISRCTN35338757].

To study women s preference for HT, a pilot survey for a random sample of 2000 Estonian women aged 45­64 in 1998 was conducted. The survey provided data to investigate women s perceptions of the climacteric and HT, and to assess their interest in participating in the trial. Decision-making for participation was examined using the notes of the recruitment process for the trial in 1999-2001, and from the one-year follow-up questionnaires for the 1823 recruited women. To study Estonian physicians' preferences for HT, a survey of a random sample of 500 Estonian gynaecologists and general practitioners was carried out in 2000. Furthermore, sales data of HT, written material, notes from participatory observation, and project correspondence were used to analyse changes during the EPHT trial process.

HT use in Estonia was low, only 3% of the studied women reported current use. Women did not have a strong preference for HT. They were not familiar with HT: they did not have opinions about it and most of them could not take a stand on its health benefits or harms. About half of the women considered the climacteric a normal phase in a woman s life that does not need treatment by a physician, and a woman does not lose her femininity during the climacteric. Most women disagreed with prescribing HT to all women showing climacteric symptoms or to all postmenopausal women; the more education a woman had the more negative her opinion was on prescribing HT to all women. Women who had used drugs and/or had several visits to health care had a stronger preference for HT.

Physicians preference for HT was stronger than women s, and physicians would recommend HT to women much more often than women would want. Few (1%) physicians considered the climacteric a normal phase that does not require treatment. Almost all physicians were of the opinion that HT contributes to the prevention of osteoporosis, and most said that the prevention of cardiovascular diseases and delay in ageing were benefits. Gynaecologists had more favourable attitudes than general practitioners (GPs). GPs mentioned more harms for long-term HT than gynaecologists. Gynaecologists would routinely prescribe HT for all women at menopause with no contraindication - regardless of symptoms.

17% of those women who responded to the pilot survey (n=2000) were interested in joining the EPHT trial (11% of all pilot women). Women interested in joining the trial were younger and had had more contacts with the health-care system (measured by visits to physicians, use of calcium drugs and HT) than non-interested women. Compared to non-interested women, those interested were more often obese, had more frequently some chronic diseases and more frequently reported depression and sleeplessness. Interested women had stronger preference for HT than non-interested women. In the first year follow-up questionnaire, women reported the most common reasons for joining the trial as being the opportunity to obtain medical examination by a trial physician, and the facilitation of Estonian research. The reasons for joining the trial were relatively similar in the blind and non-blind groups.

A total 39 713 questionnaires were sent to invite women to participate in the main trial. Of those invited, 17% were interested in joining and 11% (n= 4295) were judged to be eligible on the basis of the questionnaire data. These 4295 women were pre-randomised to four trial arms, two in the blind group and two in the non-blind group. More women decided to come to examination in the non-blind than the blind group, and the final recruitment rate was 30% higher than in the blind group mainly due to women's varying decisions to come to the recruitment examination. At the examination the number of women defined as ineligible by physicians and excluded before study inclusion was larger than the number of women with pre-determined reasons for exclusions. A total of 1823 women signed the informed consent, 5% of the whole sample population.

The research environment changed rapidly. Results from other trials had the most effect on EPHT, as they led to us shortening trial treatment three times, but the trial was long enough that we could obtain all the necessary data. Rapid changes in the society led to a lot of extra negotiations. Rapid increases in prices caused an extra financial burden for the trial. However, new technology made many things happen much easier than at the beginning of the trial. As a small scale trial, the EPHT was flexible and people involved in the trial put a lot of effort into keeping the trial going on. It was planned that the trial protocol would follow Estonian practice on HT.

It was feasible to establish a long-term preventive, randomised controlled trial of HT in Estonia using licensed medication. Women had not formed an opinion of HT and they had no preference for HT which made the randomisation possible. Physicians had strong preference for HT, especially gynaecologists, which did facilitate the trial.

As we expected, women favoured the non-blind study group over the blind design. Using a non-blind controlled design in long-term preventive trials would bring benefits for research: more participants could be recruited, costs would be notably lower, and running the trial would be easier. More research is needed on how blinding influences study feasibility and results.

Planning a long-term trial is demanding. Currently it can be expected that society changes quickly and even unexpectedly. Thus, already at the planning stage some flexibility should be built in the project. Sufficient financing from independent sources are needed. Trial methodology should be developed to find alternatives to traditional blind, individually randomised designs.