Regulation of Growth Factor Signaling by Vitamin D in Human Prostate Cancer Cells

Abstract

Tutkimuksen tavoitteena oli löytää uusia D-vitamiinin keskeisen aktiivisen metaboliitin, kalsitriolin, säätelemiä kasvutekijöiden signaalijärjestelmiä eturauhasen syövissä. Kalsitrioli säätelee eturauhasen syöpäsolujen kasvua ja erilaistumista, mutta tämän mekanismia ei tunneta yksityiskohtaisesti. Tutkimuksen keskeisin havainto oli, että kalsitirioli säätelee eturauhasperäisen kasvutekijän ja verihiutalekasvutekijän signallointireitteijä. Ensinnäkin kalsitrioli säätelee eturauhasperäisen kasvutekijän geeniilmentymistä.

Eturauhasperäinen kasvutekijä kuuluu TGF-beetta kasvutekijäperheeseen, joilla on kasvunsäätelevä vaikutus useisiin soluihin mukaan lukien eturauhasen syövän. Tämän perusteella voidaan olettaa, että D-vitamiini eturauhasperäisen kasvutekijän kautta on mahdollinen eturauhassyövän hoitomenetelmä. Toiseksi, kalsitrioli estää verihiutaleperäisen kasvutekijän signallointia. Tämä kuuluu verisuonten endoteelin kasvutekijöiden perheeseen, joiden säätely tapahtuu beetta-tyyppisen reseptorin kautta eturauhasen syövässä. Tämä säätelyreitti toimii vain sellaisissa tilanteissa, joissa on paljon epidermaalista kasvutekijää läsnä, mikä toteutuu juuri syövissä. Tutkimuksen tulokset voivat auttaa kehittämään D-vitamiinin perustuvia eturauhasen syövän ehkäisy- ja hoitomenetelmiä.

The study presented in this doctoral thesis was aimed to find growth factor signaling pathways regulated by calcitriol, major active vitamin D metabolite, in human prostate cancer cells. Calcitriol inhibits growth and induces differentiation of prostate cancer cells via the molecular mechanisms which are not completely understood. The primary findings of the present study is regulation of Prostate-derived growth factor and Platelet-derived growth factor signaling by calcitriol. Calcitriol is found to stimulate signaling of Prostate-derived factor via induction of its gene expression. Prostate-derived factor belonging to Transforming growth factor-beta superfamily possesses growth-inhibitory activity towards various cell types including prostate cancer cells. Thus the induction of Prostate-derived factor gene expression comprises potentially important pathway in antineoplastic action of vitamin D compounds towards prostate cancer. Secondly, calcitriol is found to inhibit signaling of Platelet-derived growth factor belonging to Platelet-derived growth factor/Vascular endothelial growth factor superfamily via repression of gene expression of its beta type receptor in prostate cancer cells. The biological significance of calcitriol-mediated inhibition of Platelet-derived growth factor receptor gene expression is shown to be limited to specific conditions such as presence of high levels of Epidermal growth factor, condition which is, however, is very common in cancer. Understanding of signaling pathways mediated by calcitriol in prostate cancer cells is a way to find out the mechanisms of its action in prostate cancer, which will help to improve the usage of vitamin D compounds in prostate cancer prevention and treatment.