Mortality and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. A cross-sectional population-based study during the years 1988-1999

Abstract

POSITIIVINEN REUMATEKIJÄ, MUNUAISAMYLOIDOOSI JA PITKÄKESTOINEN KORTISONIHOITO ENNUSTAVAT NIVELREUMAPOTILAIDEN KUOLLEISUUTTA

Yleistä: Nivelreuma on pitkäaikainen, tuntemattomasta syystä johtuva autoimmuuni yleissairaus, jonka keskeinen piirre on nivelkalvon tulehdus. Nivelreumaa sairastavilla odotettavissa olevan eliniän on todettu olevan lyhyempi kuin muulla väestöllä. Väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin selvittämään väestöpohjaisesta aineistosta nivelreumapotilaiden kuolleisuutta ja kuolinsyitä vuosina 1988-1999 ja vertaamaan niitä ikä- ja sukupuolikaltaistettujen kontrollihenkilöiden ja väestön kuolleisuuteen. Lisäksi pyrittiin selvittämään kortisonihoidon, todettujen munuaissairauksien ja autovasta-aineiden vaikutusta nivelreumapotilaiden kuolleisuuteen.

Kuolleisuus ja kuolinsyyt: Väitöskirjatutkimus vahvistaa aiempaa käsitystä nivelreumaan liittyvästä ylikuolleisuudesta. Nivelreumapotilaiden kuolleisuus oli suurempi kuin kontrollihenkilöiden ja muun väestön. Kuoleman riski oli 1.37 väestöön verrattuna. Ylimäärä kuolemia todettiin munuais- ja ruoansulatuskanavan sairauksiin, infektioihin, hengityselinsairauksiin, vertamuodostavien kudosten pahanlaatuisiin kasvaimiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin. Sen sijaan tapaturmaisia kuolemia todettiin vähemmän. Seitsemässä prosentissa kuolinsyynä oli nivelreumaan liittyvä amyloidoosi.

Munuaissairaudet: Munuaisamyloidoosin ennuste on aiemmissa tutkimuksissa osoitettu huonoksi, mutta mesangiaalisen glomerulonefriitin pitkäaikaisennustetta ei ole juurikaan tutkittu. Tehdyssä tutkimuksessa munuaisamyloidoosi lisäsi nivelreumapotilaiden kuoleman riskiä yli kaksinkertaiseksi, sen sijaan mesangiaalinen glomerulonefriitti ei vaikuttanut kuolleisuuteen.

Autovasta-aineet: Aiemmissa tutkimuksissa positiivinen reumatekijä on liitetty vaikeampaan tautimuotoon ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Tehty tutkimus on ensimmäinen, jossa on analysoitu reumatekijän lisäksi sitrulliinivasta-aineiden ja ANC-vasta-aineiden suhdetta kuolleisuuteen. Tehdyssä tutkimuksessa positiivinen reumatekijä ennusti lisääntynyttä kuolleisuutta, mutta sitrulliinivasta-aine (CCP-ab) tai neutrofiilien sytoplasmavasta-aine (ANCA) positiivisuudella ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Kuitenkin hyvin korkeat sitrulliinivasta-ainetasot ennustivat lisääntynyttä kuolleisuutta.

Kortisonihoidon vaikutus kuolleisuuteen: Kortisonin vaikutuksesta nivelreumapotilaiden kuolleisuuteen on ristiriitaisia tuloksia. Tehdyssä tutkimuksessa yli kymmenen vuotta kortisonilääkitystä saaneilla nivelreumapotilailla todettiin lisääntynyt kuolleisuus verrattuna reumapotilaisiin, jotka eivät olleet käyttäneet kortisonia lainkaan tai hoidon kesto oli alle 10 vuotta. Ylimäärä kuolemia todettiin erityisesti infektioihin ja nivelreumaan liittyvän amyloidoosin komplikaatioihin.

Nivelreuma ei siis johda ainoastaan nivelten tuhoutumiseen, vaan aiheuttaa myös lisääntynyttä kuolleisuutta. Tehdyssä tutkimuksessa pyrittiin selvittämään kuolleisuuteen vaikuttavia tekijöitä, koska tunnistamalla suuren riskin potilaat, voidaan tehokkaammalla antireumaattisella hoidolla vähentää niveltuhoa ja mahdollisesti vaikuttaa myös kuolleisuuteen.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease of unknown etiology associated with inflammation of joints and systemic features. Most previous studies have shown that mortality among RA patients is higher than that in the general population. RA patients have increased risk to die due to infections, cardiovascular diseases and renal diseases compared to the general population. There is also some evidence that RA patients carry a higher risk of developing lymphoproliferative malignancies. The purpose of this study was to evaluate the mortality and causes of death in a cross-sectional population-based material of RA patients and to compare the results to mortality among matched controls and the general population. Potential predictive factors for mortality were evaluated, including descriptive factors for disease severity, autoantibodies and previous medications, and especially renal findings.

In the first study (I) of this thesis mortality and causes of death among 1042 RA patients and 457 age- and sex-matched controls were analysed. RA patients had an increased mortality risk (standardized mortality ratio, SMR 1.37-1.71) compared to matched controls or the general population. They were at an increased risk of death from urogenital and gastrointestinal diseases, infections, respiratory diseases, hematopoetic malignancies and cardiovascular diseases, and a decreased risk of accidental death compared to the controls or the general population. Seven per cent of deaths among RA patients were due to amyloidosis.

The second study (II), including 604 RA patients, showed that renal amyloidosis was associated with over two-fold mortality (hazard ratio, HR=2.31, p=0.040), whereas histologically confirmed mesangial glomerulonephritis (MesGN) did not predict increased mortality in RA patients. Nephropathy presenting with combined hematuria and proteinuria, proteinuria and microalbuminuria was associated with increased mortality in RA patients.

In the third study (III) positive rheumatoid factor (RF) (particularly high IgA RF and IgM RF levels) predicted increased mortality in the RA population, the risk of death varying from 1.32 to 1.80 depending on the definition of RF positivity used. Positive anti- citrullinated cyclic peptide (anti-CCP) or antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) were not associated with mortality risk, but high anti-CCP levels predicted increased mortality (HR=1.68, p=0.034).

The results of fourth study (IV) showed that the mortality among RA patients treated with glucocorticoids over 10 years was increased (HR 1.69, p=0.011) compared to patients treated less than 10 years or patients not receiving glucocorticoid treatment. The increased mortality was related mainly to infections and complications of systemic amyloidosis.

In conclusion, increased mortality among RA patients compared to the general population was observed in the present as in previous studies, and the mortality risk was fairly similar to that previously reported. The results of the present study confirm that renal amyloidosis is associated with poor prognosis. MesGN was not associated with increased mortality, which supports observations of a favourable prognosis in MesGN. The present results also confirm previous findings that RF positivity indicates an increased mortality risk. In addition, this study is the first to establish a possible association between anti-CCP antibodies and mortality in RA patients.