Role of Histamine in the Regulation of Human Eosinophil Apoptosis

Abstract

Eosinofiilinen tulehdus on tärkeä tekijä astman ja allergisten sairauksien synnyssä. Myös tulehdussoluista allergeenialtistuksen jälkeen vapautuva histamiini on olennainen allergiaoireiden kehittymisessä. Antihistamiineja käytetäänkin yleisesti allergisten sairauksien hoidossa. Apoptoosia eli ohjelmoitua solukuolemaa pidetään keskeisenä mekanismina, jonka avulla tulehdussoluja poistuu kudoksista ja tulehdus lievittyy. Hannele Hasalan väitöskirjatutkimuksessa arvioitiin histamiinin ja antihistamiinien merkitystä eosinofiilisten valkosolujen apoptoosin säätelyssä. Vapaaehtoisten henkilöiden verestä eristettyjä eosinofiilejä viljeltiin koeolosuhteissa, jonka jälkeen apoptoosia arvioitiin eri menetelmillä.

Histamiinin havaittiin osittain kumoavan interleukiini-5-sytokiinin (IL-5:n) eosinofiilejä hengissäpitävää vaikutusta tehostamalla eosinofiilien apoptoosia. Histamiinin eosinofiilien apoptoosia lisäävä vaikutus oli vastaavaa suuruusluokkaa kuin aiemmin havaittu glukokortikoidien aiheuttama eosinofiiliapoptoosin tehostuminen, jonka ajatellaan olevan yksi glukokortikoidien tärkeimmistä eosinofiilistä tulehdusta lievittävistä ominaisuuksista. Histamiinin vaikutus ei näyttänyt välittyvän minkään tunnetun histamiinireseptorin eikä muiden amiinireseptorien epäspesifisen aktivaation kautta, mikä viittaa siihen, että eosinofiileissä saattaa ilmentyä uusi, toistaiseksi tuntematon histamiinireseptori. Vaihtoehtoisesti histamiini saattaa tehostaa eosinofiilien apoptoosia ei-reseptorivälitteisesti. Antihistamiinit difenhydramiini ja kloorifeniramiini lisäsivät histamiinin tavoin eosinofiilien apoptoosia IL-5:n läsnäollessa, kun taas ketotifeeni sai aikaan eosinofiilien nekroottisen solu-kuoleman.

Tulosten mukaan histamiinilla voi olla myös tulehdusta hillitsevä vaikutus allergiassa sen tehostaman eosinofiiliapoptoosin takia. Tämä saattaa välittyä uuden, toistaiseksi tuntemattoman histamiinireseptorin kautta. Suora eosinofiilien solukuoleman säätely saattaa myös olla yksi joidenkin antihistamiinien terapeuttisista vaikutuksista allergian hoidossa.

Eosinophilic inflammation represents an essential element in the pathogenesis of allergic conditions such as asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema. Histamine, released from inflammatory cells in response to allergen challenge, is regarded as a key mediator in the development of allergic symptoms. The activation and degranulation of eosinophils in the airways evoke epithelial tissue injury and airway remodelling. With regard to the clearance of eosinophils, apoptosis or programmed cell death is considered as a major mechanism in the resolution of eosinophilic inflammation. Antihistamines (aka histamine H1 receptor antagonists) are widely used in the treatment of allergic disorders although little is known about their effects on eosinophil functions.

The present study was designed to evaluate the possible effects of histamine and antihistamines on human eosinophil apoptosis. In addition, the role of c-Jun N-terminal kinase (JNK) in the regulation of constitutive or glucocorticoid- or antihistamine-induced eosinophil apoptosis was elucidated. Isolated human blood eosinophils were cultured in vitro, after which the rate of apoptosis was assessed by flow cytometric analyses of the relative DNA content or Annexin-V binding or by morphological analyses by bright field microscopy or transmission electron microscopy.

Histamine partly reversed interleukin (IL)-5-induced human eosinophil survival by enhancing apoptosis via a mechanism that did not apparently involve the activation of any of the currently known histamine receptor subtypes. Two antihistamines, diphenhydramine and chlorpheniramine, also promoted human eosinophil apoptosis in the presence of IL-5 whereas ketotifen was observed to induce primary eosinophil necrosis. In addition, it was observed that JNK does seem to mediate constitutive human eosinophil apoptosis but not to selectively mediate glucocorticoid-induced human eosinophil apoptosis. JNK was also found to be involved in antihistamine-induced apoptosis of eosinophils.

In conclusion, the present results suggest that histamine may play an anti-inflammatory role in allergy by enhancing eosinophil apoptosis under the influence of survival-prolonging cytokines. This pro-apoptotic role of histamine may be mediated through a novel, hitherto unidentified histamine receptor. Furthermore, direct regulation of eosinophil longevity via H1 receptor-independent mechanisms may also be involved in the therapeutic actions of antihistamines in the treatment of allergy.