Gene Polymorphisms Affecting the Production of C-reactive Protein

Abstract

C-reaktiivinen proteiini (CRP) on yleisimmin verestä mitattu tulehduksen merkkiaine, jonka avulla voidaan arvioida elimistön tulehdusreaktion voimakkuutta. Sen pitoisuus veressä voi kasvaa tulehduksen tai infektion seurauksena jopa tuhatkertaisesti, ja se kuuluu maksan tuottamiin akuutin vaiheen proteiineihin. CRP toimii elimistön puolustuksen etulinjassa infektioita ja tulehduksia vastaan. Sillä on kyky sitoa mm. bakteerien pintarakenteita ja auttaa elimistön puolustussoluja eliminoimaan bakteereita verestä. Sen lisäksi CRP kykenee sitomaan esimerkiksi kudosvauriossa vahingoittuneita omien solujen komponentteja/solurakenteita ja poistamaan niitä elimistöstä yhdessä muiden puolustussolujen kanssa. Elimistössä maksa tuottaa pääosan verenkierron CRP:sta, vasteena aktivoituneiden puolustussolujen tuottamille sytokiineille, mm. interleukiineille (IL).

Viime vuosina mielenkiinto on kohdistunut enenevässä määrin tulehdusreaktioon, jossa CRP-pitoisuus jää alle yleisesti käytetyn tulehduksen raja-arvon (10 mg/l) - puhutaan matalatasoisesta tulehduksesta. Matalatasoisen CRP:n mittaus vaatii herkistetyn mittausmenetelmän, jolla voidaan mitata alle 1 mg/l pitoisuuksia. Matalatasoinen tulehdus on todettu usean sairauden ennustavaksi tekijäksi, mm. sepelvaltimotautiin, aikuistyypin diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään liittyy usein kohonnut, mutta raja-arvon alle jäävä CRP-pitoisuus. Vielä kuitenkin kiistellään siitä, onko CRP varsinainen vaaratekijä näille sairauksille eli vaikuttaako se itsenäisesti sairauksien kehittymiseen, vai onko se vain seuraus kehittyvästä sairaudesta eli toimii epäspesifisenä tulehduksen merkkiaineena. Kaksos- ja perhetutkimuksin on osoitettu CRP-pitoisuuden olevan noin 35-50 % periytyvä. Näin ollen niiden geenien variaatiot, joilla on osuus CRP-pitoisuuden määrittymisessä, voivat myös olla vaaratekijöitä sairauden kehittymiselle. Geeneissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka voi vaikuttaa syntyvän proteiinin pitoisuuteen veressä.

Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin CRP:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä CRP-pitoisuuteen, varhaisen sepelvaltimotaudin suonimuutoksiin ja sepsiskuolleisuuteen eri aineistoissa. CRP geenin ja sen ilmentymiseen vaikuttavien geenien, IL1:n ja IL6:n variaatiokohtien yhteys näihin tekijöihin analysoitiin.

Tutkimuksessa havaittiin, että useat CRP ja tietyt IL1 ja IL6 geenien variaatiokohdat olivat yhteydessä CRP-pitoisuuteen. Sepsiskuolleisuuden ja tietyn CRP variaatiokohdan välillä löytyi yhteys, riskigenotyypin omaavilla henkilöillä oli 9,6-kertainen riski kuolla pneumokokin aiheuttamaan sepsikseen. Toisen CRP variaatiokohdan ja kaulavaltimon joustavuuden välillä havaittiin yhteys sepelvaltimotaudin riskitekijöitä kartoittavassa tutkimuksessa.

Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että CRP:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa veren CRP-pitoisuuteen. Tutkimus antoi myös viitteitä siitä, että CRP geenin monimuotoisuudella saattaa olla merkitystä sepsiskuolleisuudessa ja sepelvaltimotaudin varhaisissa suonimuutoksissa. On kuitenkin huomattava, että assosiaatiotutkimusten tulokset tulisi varmentaa toisissa aineistoissa tai seurantatutkimuksissa.

Elevated C-reactive protein (CRP), a marker of inflammation, is a newly recognized predictor of cardiovascular events. Family and twin studies have shown its concentration to be 35-50 % heritable, and therefore genetic variations in genes affecting CRP concentration are possible risk predictors for cardiovascular events. The main genes presumably involved in CRP concentration determination are CRP and interleukin (IL) genes.

This study sets out to explore the associations between pro- and anti inflammatory candidate gene genotypes (IL1A+4845, IL1B-511, IL1B+3954, IL1RA VNTR, IL6-174 and CRP) and CRP concentration, bacteraemia mortality and vascular changes in atherosclerosis. CRP concentrations and genetic variations were determined in four different Finnish study populations comprising a total of 2840 individuals; healthy blood donors, obese weight reducing men, bacteraemia patients and healthy participants of the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Associations between genetic variants and CRP concentration, bacteraemia mortality and early vascular changes were analysed.

Several genetic variants were associated with CRP concentration. Alleles of IL1B+3954C>T (Studies I and II), CRP+1059G>C (Studies II, III, IV and V), CRP+1846G>A (Study V), CRP-286C>T>A (Study V) and CRP+1444C>T (Study V) were associated with differences in CRP concentration. In weight reducing men, IL6-174G>C was associated with CRP concentration after weight reduction, but no difference was seen before weight loss. We detected an association between bacteraemia mortality and CRP-717A>G polymorphism (Study IV). Patients with GG genotype died 9.6 times more often of bacteraemia caused by Streptococcus pneumoniae than other genotypes (95% CI 1.3 ­ 72.5). An association between CRP-286C>T>A non allele C-carriers (TT and TA genotypes) and decreased increased carotid artery compliance (CAC) was detected in men participating in the Cardiovascular Risk in Young Finns Study.

As a conclusion, many variants in CRP gene are associated with CRP concentration. In addition, CRP variants may have an influence on mortality from bacteraemia caused by S. pneumoniae and on early vascular changes in atherosclerosis.